原價2100元試劑賣給中國報價28萬，我國企業(yè)半年開發(fā)出同類并返銷美國
原價2100元試劑賣給中國報價28萬，我國企業(yè)半年開發(fā)出同類并返銷美國
【文/觀察者網(wǎng)專欄作者 譚驍天】
最近一陣子，關(guān)于高考之后選專業(yè)的話題非?；馃帷Ｗ鳛榛ヂ?lián)網(wǎng)瘋傳的理工科“四大天坑”專業(yè)——生物、化學、環(huán)境、材料，一直被認為是非常不容易實現(xiàn)對口就業(yè)的幾個專業(yè)。這是因為中國在這幾個方面的產(chǎn)業(yè)力量仍然比較薄弱，沒有足夠多的科技公司及高技術(shù)崗位來承接這么多的本科、碩士及博士畢業(yè)生。僅靠大學里的那幾個科研崗位，是遠遠滿足不了就業(yè)需求的。
但新冠疫情爆發(fā)以來，事情逐漸起了變化。生物、生命科學以及生物工程，這些泛生物類的頭號的天坑專業(yè)，逐漸有了“脫離組織”的傾向。這背后的原因，是近幾年來相關(guān)企業(yè)的快速成長，在疫情期間悄然完成了產(chǎn)業(yè)升級。生產(chǎn)防疫用品帶來的產(chǎn)能提升及生產(chǎn)質(zhì)量提升，是其中的重要因素。
舉幾個大家身邊的例子。
核酸檢測（RT-PCR測試）是疫情期間重要的防疫工具，由于我國曾將其用于全民病毒篩查，所需的試劑量是非?？捎^的。由于大規(guī)模核酸檢測帶來的輿論風波，在2022年還曾經(jīng)出現(xiàn)了一些謠言，說核酸產(chǎn)業(yè)每年需要向國外支付數(shù)千億以進口檢測試劑，這完全是混淆了早期與目前的產(chǎn)業(yè)生態(tài)。
PCR所用的DNA聚合酶，確實一度是核酸檢測技術(shù)鏈條中的“卡脖子”環(huán)節(jié)，曾經(jīng)長期需要從外國進口。但這5-10年以來，我國有數(shù)家企業(yè)突破了這一方面的技術(shù)壁壘，能夠篩選、生產(chǎn)出質(zhì)量完全過關(guān)，甚至性能更好的Taq聚合酶。
在PCR引物這樣的較短核酸序列的設計與合成上，我國也在很早之前就已經(jīng)突破了其中的門檻。目前以核酸合成為業(yè)務的公司，在每個主要城市都能找到不少。而國產(chǎn)核酸提取儀的生產(chǎn)能力，也在疫情早期就開始了爆發(fā)式增值。
核酸PCR檢測試劑盒 圖片來源：北京日報
疾控人員操作某款國產(chǎn)自動化核酸提取設備 圖片來源：新華網(wǎng)
中國不僅是世界上第一個開發(fā)出新冠特異性核酸檢測試劑盒的國家，也在全球新冠核酸檢測產(chǎn)品中占據(jù)了很大份額的市場，核酸檢測試劑盒甚至一度成為了我國出口產(chǎn)品的一大門類。由于我國“爆產(chǎn)能”帶來的規(guī)模優(yōu)勢，2022年進行新冠核酸檢測的成本相比于疫情早期，有了十倍以上的下降。
在PCR核酸檢測技術(shù)之外，用于跟蹤、判定病毒突變的測序技術(shù)，也是新冠檢測方面的“隱形英雄”。
在流調(diào)溯源過程中，疫情的源頭往往撲朔迷離，只有通過高準確度的病毒核酸測序，才能尋找到病毒來源的蛛絲馬跡。在一次次疫情溯源過程中，我們也鍛煉出了一支支能精準分析病毒序列的生物信息分析隊伍。而為這些基于生物信息分析團隊提供技術(shù)支持的，是眾多測序儀器、試劑、器件方面的開發(fā)團隊?？挂叨窢幾屵@些企業(yè)的技術(shù)水平、生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量得到了很大提升。
華大智造生產(chǎn)的核酸測序儀 圖片來源：華大智造
由于2021年和2022年出現(xiàn)的德爾塔及奧米克戎毒株，在感染者病毒載量方面出現(xiàn)了大幅度提高，相對原始毒株更容易被檢出。這導致了靈敏度較差，但更容易操作、可以在家中完成的快速抗原試紙檢測（RAT）異軍突起，很快就成為了全球最流行的新冠確診方式。
此間，我國生產(chǎn)的抗原檢測試劑盒不僅迅速超越核酸試劑盒，成為了最受歡迎的新冠檢測產(chǎn)品，更是占據(jù)了全球80%以上的市場。俗話說臺上一分鐘，臺下十年功，中國能在極短的時間內(nèi)開始爆新冠抗原檢測產(chǎn)品的產(chǎn)能，也與整個產(chǎn)業(yè)鏈的進步有著巨大的關(guān)系。
生產(chǎn)抗原檢測試紙，所需的最重要元件（之二）是可以和新冠病毒N蛋白結(jié)合的抗體配對（檢測一個抗原蛋白需要兩個抗體）。為了保證檢測的穩(wěn)定性及靈敏性，這類抗體均需具有極高的特異性及親和力?？梢哉f，抗體的性能在很大程度上決定了試紙的性能。
中國生產(chǎn)的抗體，曾一度被詬病為“廉價、低質(zhì)”的代名詞，但在新冠相關(guān)抗體的生產(chǎn)中，我國的生物制品企業(yè)在追求極限性能方面，可以用前赴后繼來形容。不僅使用新技術(shù)將抗體親和力提高到了逼近理論極限的皮摩爾水平，更是把一度“金貴”的單克隆抗體（一些性能突出的單克隆抗體，其價值密度甚至是黃金的上萬倍）產(chǎn)量提高到了百克、千克級，幾乎實現(xiàn)了“抗體論斤賣”。目前市面上銷售的大部分試紙產(chǎn)品，對新冠病毒的檢測靈敏度都達到了皮克每毫升的水平，而且售價甚至在10元以下（成本甚至更低），可以說是把高科技產(chǎn)品白菜化了。
新冠抗原快速檢測試紙 圖片來源：央廣網(wǎng)
在快速診斷試劑之外，中國也是新冠科研用試劑開發(fā)的領(lǐng)跑者之一。全球首個開發(fā)出新冠相關(guān)重組蛋白及相關(guān)特異性抗體的就是一家中國公司。在此之后，中國的多個企業(yè)也一直在不斷根據(jù)病毒的突變，開發(fā)最新毒株的病毒重組蛋白及相關(guān)檢測抗體。這些科研試劑大量出口海外知名科研機構(gòu)，而且廣受好評。在幾年時間中，我國頭部企業(yè)的蛋白設計、生產(chǎn)水平也得到了質(zhì)的飛躍。
這里說一個我曾在工作中親歷過的小故事吧。
新冠病毒S蛋白的三聚體蛋白由于與真實病毒上的天然結(jié)構(gòu)高度接近，在免疫反應研究中有非常高的實用價值。但因其結(jié)構(gòu)較為復雜，產(chǎn)品開發(fā)需要蛋白工程學、合成生物學等新學科的參與，開發(fā)生產(chǎn)門檻比單體蛋白及蛋白亞單位高很多。
2021年上半年，美國某知名科研試劑公司首先開發(fā)出了此類產(chǎn)品。當其得知中國尚無法生產(chǎn)同類產(chǎn)品時，其出口溢價甚至達到了上百倍。原價300美元（約2100RMB）的一管蛋白，在中國銷售時甚至報價28萬元RMB，近乎于對中國實施了封鎖。中國企業(yè)當然也沒讓他們得意太久，在2021年底，中國的一兩家企業(yè)就開發(fā)出了同類產(chǎn)品。根據(jù)我自己的測試體驗，它們的性能與美國產(chǎn)品幾乎沒有區(qū)別。目前，這些產(chǎn)品早已返銷美國。
新冠病毒S蛋白的細胞外結(jié)構(gòu)，呈三聚化結(jié)構(gòu)。每個三聚體S蛋白由三個單體蛋白相互纏繞而成。優(yōu)于結(jié)構(gòu)較為復雜，此類蛋白生產(chǎn)難度較高。圖片來源：維基百科
在這幾年的新冠疫苗接種中，我們也親歷了一次肉眼可見的技術(shù)升級。2021年我國剛剛開始推廣新冠疫苗接種時，使用的還主要是滅活疫苗。究其原因，一方面是作為傳統(tǒng)技術(shù)的滅活疫苗，安全性在多種疫苗里仍然是最好的。另一方面，其實也是疫情前我國的疫苗技術(shù)與輝瑞等行業(yè)領(lǐng)頭企業(yè)出現(xiàn)了代差。
在2020年疫情剛爆發(fā)時，中國就決定進行飽和式救援，布局了多條技術(shù)路線。國家也投入了大量資源，幫助采用新路線的疫苗開展技術(shù)攻關(guān)及后續(xù)臨床實驗。在2021-2022年，這些方面的布局逐漸取得了成果。其中吸入式腺病毒載體疫苗、多價重組蛋白疫苗在真實世界驗證實驗中獲得了極佳效果。目前我們能夠接種的“第四針”，大部分是采用了這些新技術(shù)路線的新一代疫苗。它們的成功研發(fā)為未來與流行病的長期斗爭積累了重要工具。
萬眾矚目的mRNA疫苗，在三年的時間里同樣也取得了質(zhì)的突破，不過受限于脂質(zhì)體載體性能上的限制，目前其綜合表現(xiàn)還沒能超越國際上的頂尖產(chǎn)品。比較可惜的是，雖然我們在2022年下半年已經(jīng)研發(fā)了很多的新一代疫苗，但相比于來勢洶洶的奧米克戎BA5、BF7毒株，這些疫苗推廣得還是太晚了一些，沒能阻止2022年底那如同海嘯一般的疫情浪潮。
吸入式腺病毒載體新冠疫苗 圖片來源：businesswire.com
四價重組蛋白新冠疫苗 圖片來源：神州細胞
單靠新冠疫情帶來的短時刺激，顯然不是振興整個行業(yè)的長久之計。隨著防疫逐漸走向常態(tài)化，疫情期間產(chǎn)生的技術(shù)進步也會找到新的用武之地。近幾年來，猴痘、埃博拉、流感等傳染性病原體輪番登場，我們所面臨的生物安全威脅儼然有加劇的趨勢。在防疫過程中大放異彩的測序技術(shù)、核酸檢測、抗原檢測技術(shù)，還將在防范未來的傳染病爆發(fā)中繼續(xù)發(fā)揮作用。
在這兩三年間，一些新興學科也正逐漸浮出水面，合成生物學就是其中的一個代表。其實在疫苗的故事里，合成生物學就已經(jīng)出場過。由于病毒不斷的突變，使用單一毒株的蛋白制作疫苗已經(jīng)不足讓人體產(chǎn)生足夠的免疫反應?？茖W家們設計出了一種自然界沒有的蛋白，將多種毒株的抗原集成在了同一個蛋白分子上，成功開發(fā)了廣譜性更好的疫苗，這就是比較直白的合成生物學研究思路。
再舉一個例子，在研究分子傳感技術(shù)過程的工作中，我們也越來越清晰地意識到，開發(fā)高性能的生物分子探針是提高檢測靈敏度的關(guān)鍵因素。而抗體這樣的天然分子，其性能存在一定的上限。我們希望在未來的研究中，能夠通過AI等計算機技術(shù)輔助的蛋白設計，突破天然分子的性能極限。
在前文提到的人工設計生化分子（包括探針蛋白/核酸以及抗體等藥物分子）之外，工程化微生物、用于醫(yī)學治療的工程化細胞、乃至于設計自然界不存在的生命體，都屬于合成生物學的研究范疇。作為一個新興領(lǐng)域，目前很多與合成生物學有關(guān)的研究仍處在早期探索階段。我國的科研機構(gòu)在這一方向也已有相關(guān)布局，筆者所供職的中國科學院深圳先進技術(shù)研究院就擁有全國最大的合成生物學研究所，每年都能產(chǎn)出不少世界級的科研成果。
雙特異性抗體可同時和兩個不同的細胞表面蛋白分子發(fā)射相互作用，有望增強腫瘤治療的效果。圖片來源：義翹神州
除了我上面介紹的合成生物學外，在最近的三五年間，基于測序的腫瘤分子診斷、個性化免疫治療等技術(shù)，逐漸從PPT變成了大眾可以接觸到的產(chǎn)品，挽救了不少患者的生命。技術(shù)的突破同樣也催生了一大批想在行業(yè)內(nèi)產(chǎn)生一些影響的初創(chuàng)企業(yè)。雖然燒了不少融資，但也貨真價實地帶來了一批符合國家目前需要的新興工業(yè)產(chǎn)業(yè)。雖然它們不一定像傳統(tǒng)重工業(yè)企業(yè)那樣擁有大型廠房、重型機床，但他們生產(chǎn)的產(chǎn)品卻是如假包換的工業(yè)品。這些產(chǎn)品包含的附加價值相比于傳統(tǒng)日用品已經(jīng)不可同日而語，“十億雙襪子換一架飛機”的時代已經(jīng)被我們甩在了身后。更為重要的事，此類產(chǎn)品生產(chǎn)過程所導致的污染物排放也比較少，有助于我國同時擁有“綠水青山”和“金山銀山”。
因為產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的長足進步，我國在生物相關(guān)行業(yè)的高薪崗位相比于本世紀初增長了數(shù)十倍?！岸皇兰o是生物的世紀”由一句略帶諷刺意味的預言，也逐漸變成了現(xiàn)實。
值得警惕的是，生物相關(guān)產(chǎn)業(yè)仍有許多環(huán)節(jié)尚不能完全實現(xiàn)國產(chǎn)化。尤其是在儀器設備方面，大規(guī)模細胞培養(yǎng)系統(tǒng)、細胞分析分選設備、高分辨率熒光顯微鏡、冷凍電子顯微鏡等高端大型設備仍然較為依賴外國公司。更令人遺憾的是，目前還沒有多少廣泛投入實用的生物技術(shù)是由我國科學家首先發(fā)明的，這也說明我們肩上的責任很重，能努力的方向還有很多。
在未來10-20年內(nèi)，生物技術(shù)領(lǐng)域還有可能繼續(xù)出現(xiàn)突破，有望成為新興技術(shù)的培育土壤。樂觀一點說，如果能在其中的幾個子領(lǐng)域內(nèi)，誕生像賽默飛、Ilumina、輝瑞這樣的國際知名龍頭企業(yè)，生物科技沒準還能成為我國新興工業(yè)的制高點之一及下一代工業(yè)革命的發(fā)力點。讓我們對這個可能產(chǎn)生眾多“顛覆性技術(shù)”的龐大產(chǎn)業(yè)方向持續(xù)保持期待，看看后面會不會發(fā)生更令人興奮的故事吧！
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